Des images capturent un moment critique de l'effondrement des protéines dans des maladies comme la maladie d'Alzheimer : ScienceAlert

Pour remplir une myriade de fonctions à l'intérieur des cellules de notre corps, de nombreux types de protéines qui travaillent dur se glissent dans et hors de gouttelettes denses appelées condensats pour accélérer les réactions biochimiques selon les besoins.

Mais cette fluidité peut s'effondrer dans des maladies – comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) – qui sont marquées par des agrégats solides de protéines grumeleuses qui se forment dans les cellules nerveuses.

Aujourd’hui, une équipe de chercheurs a développé une nouvelle approche pour visualiser le moment où les protéines connues pour s’agréger dans les maladies neurodégénératives commencent à se regrouper.

Formant des structures caractéristiques telles que des amas, des plaques et des fibrilles enchevêtrées, "les protéines ne présentent plus de réversibilité rapide vers la forme liquide", explique le biophysicien des protéines Yi Shen, de l'Université de Sydney, qui a dirigé l'étude.

"Il est donc crucial de surveiller la dynamique des condensats, car ils affectent directement les états pathologiques."

Des recherches antérieures ont montré que les protéines qui s'agrègent dans la SLA, une maladie débilitante affectant la fonction motrice, existent dans un état « sursaturé » à des concentrations très élevées qui dépassent leurs solubilités typiques. En d’autres termes, ces protéines sont à la limite en tant que formes solubles et ont tendance à se solidifier si la cellule est submergée.

Pour examiner de plus près les comportements de protéines comme celles-ci, Shen et ses collègues ont développé deux nouvelles façons de surveiller de près la transition d'une protéine de sa phase liquide à sa phase solide.

Leur premier test portait sur une molécule de liaison ADN/ARN appelée protéine fusionnée dans le sarcome (FUS), qui s'agrège dans la SLA et la démence frontotemporale.

Lorsque des protéines comme le FUS se concentrent sous forme de gel dans des condensats, une phase dense et riche en protéines est entourée d’une phase diluée dépourvue de molécules. Rapprocher autant de protéines peut faire basculer le mélange vers une agrégation encore plus grande, de manière irréversible, en amas solides.

Les chercheurs ont photographié des solutions de condensats de FUS au fur et à mesure de leur formation sur 24 heures, en utilisant deux approches qui ont collecté la lumière réfractée à travers les « boules » de protéines denses et diffusée à partir de celles-ci. Les motifs reflétaient les structures internes et la densité des condensats, qui se sont solidifiés au bout de cinq jours.

"Nous utilisons une caméra rapide pour enregistrer de longues séquences d'images en champ clair à une fréquence d'images élevée. Cela nous permet d'explorer simultanément des dynamiques rapides (acquisition à des fréquences d'images élevées) et lentes (en acquérant pendant une longue période)", Shen et ses collègues. écrivent dans leur article publié.

Comme une explosion dans la nuit, vous pouvez voir les protéines vertes fluorescentes émerger de l'obscurité à mesure qu'elles s'agrègent, semblant extraire de plus en plus de protéines de la solution aux bords des condensats jusqu'à ce que la masse entière implose.

Si vous avez manqué cela dans la vidéo accélérée ci-dessus, regardez à nouveau attentivement : elle montre que la transition de la protéine liquide à la protéine solide commence au bord extérieur du condensat sphérique, qui s'épaissit et migre vers l'intérieur jusqu'au noyau jusqu'à ce que la gouttelette entière devienne un solide. -comme du gel.

"Il s'agit d'un grand pas en avant dans la compréhension fondamentale du développement des maladies neurogénératives", déclare Shen.

"Nous pouvons désormais observer directement la transition de ces protéines critiques du liquide au solide à l'échelle nanométrique, soit un millionième de mètre", ajoute Daniele Vigolo, ingénieur biomédical également à l'Université de Sydney.

Bien que les expériences aient été menées dans des solutions de protéines fabriquées en laboratoire et qu'il se passe évidemment beaucoup plus de choses à l'intérieur des cellules, les chercheurs affirment que leurs résultats fournissent de nouvelles informations sur le processus physique fondamental sous-jacent aux maladies neurodégénératives.

Si les techniques d’imagerie peuvent être reproduites avec d’autres protéines, nous pourrions en apprendre beaucoup plus sur les étranges façons dont ces protéines interagissent.

L'étude a été publiée dans PNAS.